Una profezia di Rambaldi preannuncia una nuova ed imminente catastrofe. Ci sono solo 48 ore per prevenire il nuovo disastro. Syd e Dixon si recano a Panama City. A causa del suo stato mentale, Vaughn agisce per allontanare Dixon dalla missione. Sloane si reca in Himalaya alla ricerca di risposte da un monaco.