Alex O'Hirn, alias Rhino, è ancora in stato di detenzione all'interno del Triskelion. Quando scopre che l'odiato Flash Thompson, il bullo che gli ha rovinato la vita a scuola, è diventato l'Agente Venom, si libera nel tentativo di eliminarlo una volta per tutte. Spider-Man (equipaggiato con una speciale armatura Iron-Spider-Hulkbuster) e Hulk sono l'ultima linea di difesa quando l'aspra rivalità tra Rhino e l'Agente Venom minaccia di distruggere tutta New York City.