In overeenstemming met het Sokovia-akkoord en met vernietiging van Hydra opereert S.H.I.E.L.D. weer in het openbaar. De organisatie heeft een nieuwe directeur nodig nu de wereld in de veronderstelling is dat Coulson dood is. Coulson zelf opereert weer als agent en werkt samen met Mack om Inhumans op te zoeken. Agent May traint speciale aanvalsteams en Fitz en Simmons zetten een flinke stap voorwaarts in hun relatie. Ondertussen heeft Daisy S.H.I.E.L.D. verlaten en probeert een stel seriemoorden op te lossen in Los Angeles.